Afin de rivaliser avec GM et Ford dans le secteur des voitures de milieu de gamme, Walter Chrysler créa en 1928 la marque DeSoto, ainsi nommée en l'honneur du conquistador espagnol Hernando de Soto. Peu de temps après, Chrysler acquit également Dodge, qui occupait le même segment. Il fut donc décidé de placer les DeSoto juste un cran en-dessous, mais toujours dans le milieu de gamme. C'est ainsi que DeSoto connut une période où la marque se vendit mieux que Dodge.
Jusqu'au milieu des années 50, DeSoto se développa de manière constante, mais une première crise automobile aux Etats-Unis en 1958 freina son expansion. C'est ainsi qu'il fut décidé d'arrêter la production en 1960, les concessions Chrysler et Plymouth se chargeant de liquider, parfois à perte, les derniers exemplaires de la marque.